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【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

更新時間：2018-11-05 16:30:16點(diǎn)擊次數(shù)：37009次字號：T|T

真空冷凍干燥技術(shù)是指在真空狀態(tài)下，對物料進(jìn)行低溫冷凍（一般低于-25℃），完成由固態(tài)直接向氣態(tài)轉(zhuǎn)化的過程，避免常規(guī)干燥過程中，溫度升高對熱敏物料成分的損害。本文將介紹制藥企業(yè)用冷凍干燥設(shè)備特點(diǎn)、設(shè)備主要性能要求及操作工序中的關(guān)鍵點(diǎn)控制等。

真空冷凍干燥技術(shù)是指在真空狀態(tài)下，對物料進(jìn)行低溫冷凍(一般低于-25℃)，完成由固態(tài)直接向氣態(tài)轉(zhuǎn)化的過程，避免常規(guī)干燥過程中，溫度升高對熱敏物料成分的損害。制品干燥過程是在真空條件下進(jìn)行的，故不易氧化。針對部分生化的化學(xué)、物理、生物的不穩(wěn)定性，凍干已被實(shí)踐證明是一種非常有效的手段。對于那些不耐熱的物質(zhì)，諸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤為適宜。因凍干設(shè)備成本較大，企業(yè)一般對相對貴重的粉針制劑使用凍干工藝。

【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

凍干的固體物質(zhì)由于微小的冰晶體的升華而呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)，并保持原先凍結(jié)時的體積，加水后極易溶解而復(fù)原因而。干燥的結(jié)果能排出95%~99%以上的水份，有利于制品的長期保存。隨著生化與生物制劑的迅速發(fā)展，凍干技術(shù)將越來越顯示其重要性與優(yōu)越性。

一.設(shè)備組成及主要性能要求

制藥企業(yè)用冷凍干燥機(jī)一般由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)及加熱系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、冷凝器、冷凍機(jī)組及真空泵等。液環(huán)式真空泵與蘿茨泵串聯(lián)，用以對系統(tǒng)抽真空。制品的凍干是在干燥箱中進(jìn)行，干燥箱內(nèi)擱板采用不銹鋼板制成，內(nèi)有冷/熱媒列管，可對制品進(jìn)行冷卻或加熱。兩臺冷凍機(jī)并聯(lián)使用，保證冷媒供應(yīng)。加熱系統(tǒng)由電熱管、媒體(一般為硅油)、循環(huán)泵等組成，硅油經(jīng)電熱管加熱后，由循環(huán)泵輸送至干燥箱擱板中的導(dǎo)管，對制品進(jìn)行加溫，提供升華熱。當(dāng)凍結(jié)時，則由冷卻排管對硅油進(jìn)行降溫，由循環(huán)泵輸送至干燥箱擱板內(nèi)部的導(dǎo)管，對制品進(jìn)行冷卻。

為確保設(shè)備安全運(yùn)行，設(shè)備使用過程中，應(yīng)定期對設(shè)備性能進(jìn)行驗(yàn)證，確保設(shè)備主要指標(biāo)不下滑，避免生產(chǎn)過程中的偏差。驗(yàn)證周期由設(shè)備使用頻次及日常維護(hù)水平?jīng)Q定。以國產(chǎn)的Lyo-7.5凍干機(jī)為例，主要應(yīng)包括以下內(nèi)容：

.真空系統(tǒng)性能：對真空系統(tǒng)性能的驗(yàn)證，包括抽氣速度及真空泄漏率兩項(xiàng)指標(biāo)。驗(yàn)證抽氣速率的方法為，在空載狀態(tài)下，運(yùn)行0分鐘內(nèi)，真空系統(tǒng)壓力可達(dá)到6.7Pa以下即可。驗(yàn)證真空泄漏率的具體方法為，在凍干箱完全干燥的情況下，對空載凍干機(jī)進(jìn)行抽真空操作,使系統(tǒng)壓力達(dá)到.33Pa以下，保持0min，關(guān)閉真空閥門，并記錄從關(guān)閉閥門起3min之內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)的壓力變化值。泄漏率的計算公式為：

2.冷凝系統(tǒng)性能：空載狀態(tài)下平均溫度降速≥.5℃/min，在平底托盤里加入與正常生產(chǎn)量相當(dāng)?shù)募兯瑢兯M(jìn)行真空干燥;干燥箱溫度從0℃降至-35℃所用時間不得超過00min;從0℃降至-45℃所用時間不得超過20min。

3.加熱系統(tǒng)性能：空載狀態(tài)下，電加熱器功率開啟00%，升溫速度應(yīng)≥25℃/h即可。

4.及保護(hù)性能：包括呼吸閥的完整性試驗(yàn)、排水系統(tǒng)污染檢查，甚至設(shè)備內(nèi)部生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)等。

5.安全性能：安全性能主要包括制冷劑的泄漏及系統(tǒng)耐壓檢查、硅油的泄漏及耐壓檢查、液環(huán)泵油路檢查及絕緣電阻等電氣安全檢查等。

【常州方魯機(jī)械制造有限公司】冷凍干燥設(shè)備及工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

二、操作工序關(guān)鍵點(diǎn)控制

依干燥品種特性不一，對凍干的質(zhì)量要求也不盡相同。一般制藥企業(yè)對凍干的主要質(zhì)量要求為：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿、結(jié)構(gòu)牢固、溶解速度快，殘余水分低。

凍干工藝包括預(yù)凍、升華和再干凍3個階段。合理有效地縮短凍干的周期在企業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟(jì)價值。

.冷凍速度的選擇：溶液速凍時(每分鐘降溫0~50℃)，晶粒保持在顯微鏡下可見的大小;相反慢凍時(℃/分)，形成的結(jié)晶肉眼可見。粗晶在升華后留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細(xì)晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻。速凍的成品粒子細(xì)膩，外觀均勻，表面積大，多孔結(jié)構(gòu)好，溶解速度快。

制品在凍干機(jī)中預(yù)凍有兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫，另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當(dāng)于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越冷凝器的正常負(fù)荷。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。經(jīng)驗(yàn)證明，過冷現(xiàn)象容易致使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn)但溶質(zhì)仍不結(jié)晶，為了克服過冷現(xiàn)象，制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個范圍，并需保持一段時間，以待制品完全凍結(jié)。

2.升華過程的控制：對藥品的升華基本可分為兩個階段即大量升華階段與殘余水分干燥階段。分別說明如下：

·大量升華階段：在升溫的階段，即大量升華階段，制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個范圍，因此要對擱板溫度加以控制。若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點(diǎn)，此時將發(fā)生制品融化現(xiàn)象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質(zhì)卻未飽和，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數(shù)量較少，因而燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。

在大量升華過程中，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、冷凝器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩(wěn)定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應(yīng)也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結(jié)束。為了確保整箱制品大量升華完畢，擱板溫度仍需保持一個階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。

·殘余水分干燥階段：剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態(tài)的水在物理性質(zhì)上有所不同，殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水，諸如化合的結(jié)晶水、蛋白質(zhì)通過氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中的吸附水等。由于殘余水分受到引力的束縛，其飽和蒸汽壓不同程度的降低，因而干燥速度會明顯下降。雖然提高制品溫度以促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過某溫度，生物活性也可能急劇下降。因此保證制品安全的高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來確定。通常我們在第二階段將擱板溫度控制在30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少而不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與擱板溫度逐漸靠攏，熱傳導(dǎo)變得更為緩慢，需要耐心等待相當(dāng)長的一段時間，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。

3.凍干曲線控制控制：將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實(shí)際情況，一般可控制在-0~0℃之間。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥。

如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，冷凝器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點(diǎn)。

若制品對熱不穩(wěn)定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高階段的升華速度，可將板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上;待大量升華階段基本結(jié)束時，再將板溫降至允許的高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式。

小結(jié)

通過對制藥企業(yè)中常用冷凍干燥設(shè)備主要性能檢驗(yàn)方法及凍干過程中的曲線控制介紹，便于設(shè)備使用與維護(hù)人員掌握設(shè)備特點(diǎn)，合理地使用凍干設(shè)備。

(編輯：rrkj2017)